LEPRA

REALIZADO POR ANTONIO EDUARDO ARIAS. ARGENTINA-AÑO 2004

Es una enfermedad infecciosa causada por el Mycobacterium Leprae (bacilo de Hansen). El género Mycobacterium incluye más de 100 especies y dentro de este grupo también se encuentra el Mycobacterium Tuberculosis.

UN POCO DE HISTORIA

La Lepra es conocida desde el mundo antiguo, ya se hacía referencia a ella en los textos bíblicos como por ejemplo en el Antiguo Testamento en el libro Levítico (13,1) "El Señor dijo a Moisés y a Aarón: cuando aparezca en la piel de una persona una hinchazón, una erupción o una mancha lustrosa, que hacen previsible un caso de lepra, la persona será llevada al sacerdote Aarón o a uno de sus hijos, los sacerdotes, el cual examinará la afección. Si en la zona afectada el vello se ha puesto blanco, y aquella aparece más hundida que el resto de la piel, es un caso de lepra...". Este relato bíblico quizá no haga referencia directa a la lepra como es conocida actualmente, pero si hace referencia a ciertas enfermedades de la piel que en algunas ocasiones pueda haber sido la enfermedad de Hansen. A lo largo de la historia la lepra recibió numerosas denominaciones tales como: elefantiasis, leontiasis, lepra leonina, lepra, mal rojo de Cayena, Enfermedad de Crimea, Mal de San Lázaro. En la Europa Medieval era claro el mandato religioso de aislar y segregar a todo enfermo de lepra, el diagnóstico de dicha enfermedad era causa de divorcio y de pérdida de todos los bienes poseídos por el enfermo y la total exclusión de la vida social. A finales de este período aparecieron las leproserías que alimentaban aún más el aislamiento y el miedo a los leprosos, en toda Europa se abrieron más de 15.000 de estos establecimientos. En 1873 el médico noruego Gerhard Armauer Hansen (1841- 1912) descubrió el bacilo productor de la lepra . La investigación aún continúa en la actualidad, recientemente Stewart Cole, de la Unidad de Genética Molecular Bacteriana del Instituto Pasteur, en colaboración con el Centro Sanger, en Reino Unido, ha obtenido el genoma completo del bacilo de la lepra. La secuenciación del bacilo de la lepra se había convertido en una prioridad dentro de la búsqueda del remedio contra esta enfermedad, contraída cada año por 720.000 nuevas personas, según datos de la OMS, y que padecen 2 millones en todo el mundo. La comparación entre M. tuberculosis y M. leprae, que acaba de iniciarse, podría servir para hallar los factores de crecimiento que se encuentran ausentes en el bacilo de la lepra, pero no así en el de la tuberculosis, lo que sería útil para el desarrollo de una vacuna. Los genes que no presenta M. tuberculosis, pero sí M. leprae también pueden determinar nuevas pruebas dermatológicas de diagnóstico.

LA LEPRA EN NÚMEROS

A nivel mundial, los casos reportados en el año 2002 fueron: África 48.248, América 39.939, Mediterráneo oriental 4.665, Sudeste Asiático 520.632, Pacífico Occidental 7.154, Europa 34. (estos son datos reportados por 110 países-OMS). En América Latina los países más afectados según reportes del año 2002 fueron: Brasil con 38.365, Argentina 389, México 309 y  República Dominicana 205.

En cuanto a la situación de la Lepra en Argentina, la zona de mayor prevalencia se encuentra en la región del NEA, siendo las provincias de Formosa (2,69), el Chaco (2,05), Misiones (1,53) las de mayor prevalencia en el país. En la región del NOA se ubica la región con mayor área endémica del país: Santiago del Estero ocupa el cuarto lugar y Tucumán y Salta le siguen en orden de frecuencias. En la región Centro se ubica la tercer área endémica con prevalencia inferiores a las del NOA y NEA distribuidos en orden de frecuencia en las provincias de Córdoba, Santa Fé y Buenos Aires (provincia y GCBA). Esta prevalencia expresa una relación entre casos existentes y la población. Esta región es la que acumula la mayor cantidad de población del país. (BOLETÍN EPIDEMIOLÓGICO NACIONAL 2002)

JURISDICCIÓN

CASOS REGISTRADOS AL 31/12/2001 PREVALENCIA
BUENOS AIRES (Provincia y GCBA) 234 0,13
CHACO 196 2,05
MISIONES 153 1,53
FORMOSA 136 2,69
TUCUMÁN 111 0,85
SANTA FE 110 0,35
CORRIENTES 106 1,14
SANTIAGO DEL ESTERO 87 1,20
CÓRDOBA 80 0,26
SALTA 49 0,45
TOTAL ÁREA ENDÉMICA 1262 0,42

FUENTE: PROGRAMA NACIONAL DE CONTROL DE LEPRA

LA ETIOLOGÍA

Mycobacterium Leprae se presenta como un bacilo recto o ligeramente incurvado. Es no esporulado, inmóvil y no capsulado. Aunque es grampositivo es difícil, al igual que M. tuberculosis, ponerlo de manifiesto por este método. Cuando se tiñe con método de Ziehl-Neelsen, se visualiza como un bacilo rojo sobre fondo azul, ácido-alcohol-resistente, pudiéndolo hacer de forma uniforme o presentar gránulos con mayor tamaño que el diámetro promedio de la célula. Los bacilos que toman la coloración ácido-alcohol-resistente de manera uniforme son células viables y sanas mientras que es probable que los que presentan granulaciones en rosario no sean viables. La ácido-alcohol-resistencia de M. leprae puede ser eliminada por medio de la extracción prelimiar con piridina, una propiedad útil para diferenciar a este microorganismo de la mayor parte de las otras micobacterias. Puede emplearse también para visualizarlo la fluorescencia con auramina o naranja de acridina. Sin embargo a diferencia de otras micobacterias no se colorea en negro Sudán III y posee actividad fenolásica M. leprae presenta una triple cubierta rica en polisacáridos externos y en peptidoglicano basal que forma la pared que rodea al citoplasma. Peptidoglicano arabinogalactanos y micolatos contribuyen significativamente a la integridad estructural de la pared. En cambio otros, glicolípidos, glicopeptidolípidos y trehalosa que contienen lipooligosacáridos se han encontrado que son componentes activos de las micobacterias. La más notable de las moléculas de glicolípidos asociados a la pared celular de M. leprae es el glicolípido fenólico I (PGL-I), con un trisacarido especial que ha demostrado ser especie específico e inmunogénico durante la infección de M. leprae. La presencia de glicina en vez de alanina en la pared le dota de fragilidad y crecimiento aberrante. El citoplasma posee una estructura central con ácidos nucleicos y ribosomas.

M. leprae se desarrolla lentamente y tiene un tiempo de generación de 1 día. Se comporta como un parásito intracelular obligado. Hasta el presente no se ha conseguido su cultivo en medios de laboratorios.

M. leprae posee varios antígenos de superficie y citoplasmáticos, algunos de los cuales son comunes a otras micobacterias y nocardias.

CLASIFICACIÓN

 LEPRA PAUSIBACILAR

 LEPRA INDETERMINADA
 LEPRA TUBERCULOIDE
 LEPRA DIMORFA TUBERCULOIDE CON BACILOSCOPÍA NEGATIVA
 LEPRA CON BACILOSCOPÍA NEGATIVA

LEPRA MULTIBACILAR

 LEPRA DIMORFA DIMORFA
 LEPRA DIMORFA LEPROMATOSA
 LEPRA LEPROMATOSA
 LEPRA CON BACILOSCOPÍA POSITIVA

 

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y FORMAS CLÍNICAS

LEPRA INDETERMINADA: es la fase de comienzo de la enfermedad, sin tratamiento puede evolucionar hacia la lepra tuberculoide, dimorfa o lepromatosa. La reacción a la lepromina es variable y la baciloscopía de la lesión es negativa, aunque en algunas ocasiones tras la búsqueda prolongada puede encontrarse algún bacilo suelto en cortes histológicos, donde además aparece una inflamación banal sin caracteres de especificidad. En definitiva, es una forma muy poco estable y el pronóstico es bueno con un tratamiento adecuado. Se manifiesta por máculas hipocrómicas, eritemato-hipocrómicas o eritematosas, son de tamaño y forma variables. Se localizan con mayor frecuencia en nalgas, espalda, muslos, brazos, excepcionalmente en palmas de las manos, plantas de los pies y cuero cabelludo. Pueden ser únicas o múltiples. Las máculas se manifiestan por hipoestesia más o menos definida. A demás de las alteraciones sensitivas también pueden presentar trastornos vasomotores, alopecía ligera o total. Nunca se produce la afección de los troncos nerviosos.

Diagnóstico Diferencial: Pitiriasis Vericolor, Pitiriasis Alba, Neurofibromatosis, Dermatitis Seborreica, - Dermatosis solar hipocromiante, Vitíligo, Hipocromías residuales, Nevus acrómico o despigmentado,  Esclerodermia en placas o Morfea, Pinta.

LEPRA TUBERCULOIDE: es una forma "benigna" de la enfermedad. Afecta solo la piel y los nervios. Reacción de Mitsuda positiva, tiene una estructura histológica característica, formada por granulomas epitelioides. El número de troncos nerviosos dañados es escaso y asimétrico, pero sin tratamiento puede dejar graves secuelas. En las lesiones se encuentran escasos y nulos bacilos debido a la gran capacidad de defensa del paciente en estos casos. En conclusión: Baciloscopía negativa, Mitsuda positiva, en ocasiones tendencia a la regresión. En piel un número escaso de lesiones, asimétricas, perfecta delimitación de las lesiones, tendencia a la curación en su parte central. Se localizan con preferencia en nalgas, muslos, piernas, brazos, antebrazos, tronco, regiones lumbares. Las lesiones en piel corresponden a: máculas, pápulas y nódulos. Existe alteración neurológica en todas las lesiones, en primer lugar se evidencia la anestesia térmica y posteriormente la dolorosa, pudiendo existir también hipoestesia o anestesia al tacto. Las lesiones pueden presentar alopecía total, disminución de la sudoración, lo que puede acabar en una anhidrosis completa.

Diagnóstico Diferencial: Dermatofitosis, Lupus eritematoso discoide y subagudo, Psoriasis, Dermatitis seborreica, Sarcoidosis, Sarcoma de Kaposi, Granuloma anular, Liquen plano anular, Esclerodermia en placa, Sífilis, Alopecia areata, Tuberculosis cutánea, Leishmaniosis, Cromomicosis, Esporotricosis, Blastomicosis sudamericana, Enfermedad de Jorge Lobo o lobomicosis, Toxicodermias.

LEPRA LEPROMATOSA: Se caracteriza por una reacción a la lepromina negativa. Esta falta de reacción a la enfermedad es la que determina en esta forma clínica la diseminación de los bacilos a parte de la piel y los nervios a los órganos internos. El número de micobacterias en estos pacientes es importante, por lo tanto la baciloscopía es positiva. En la piel las lesiones son numerosas, simétricas, mal delimitadas, de localización y extensión variables. Las lesiones presentan cuatro formas: Nódulos o lepromas, máculas, infiltraciones y úlceras. Los lepromas constituyen las lesiones típicas de la enfermedad, aunque no son tan frecuentes. Hay alopecía, la barba puede faltar parcial o totalmente, el vello puede faltar por completo en el tórax y también a nivel del pubis. En los brazos, muslos, antebrazos, piernas y el dorso de las manos hay escasez o ausencia total del vello. En las uñas, además de grandes alteraciones tróficas de reabsorción, podemos encontrar una pérdida de brillo y una disminución del crecimiento. La sudación está suprimida por completo o casi por completo en las áreas de infiltración, las máculas y los lepromas; además, se constata su ausencia en grandes zonas del cuerpo coincidiendo con anestesias de origen troncular.

Diagnóstico Diferencial: Sífilis, Toxicodermias, Eritema nudoso, Leishmaniosis anérgica, Enfermedad de Jorge Lobo o lobomicosis, Lupus eritematoso sistémico, Xantomas, Neurofibromatosis, Lipomatosis, Linfomas cutáneos, Leucémides, Ictiosis, Alteraciones hereditarias o adquiridas de las cejas.

LEPRA BORDERLINE O LEPRA DIMORFA: Estos pacientes pueden presentar al mismo tiempo características próximas a la LT en algunas áreas y en otras aspectos clínicos semejantes a la LL. De acuerdo con Ridley y Jopling, la lepra borderline (LB) se subdivide en 3 grupos:

-Lepra Borderline Tuberculoide: presenta numerosas lesiones (5-25), semejante a LT, en la mayoría de los casos baciloscopía negativa, puede presentar afección de los troncos nerviosos con graves secuelas si no recibe tratamiento adecuado.

-Lepra Borderline Borderline: numerosas lesiones, algunas con bordes mal definidos y región central aparente (imagen de queso suizo). Afección nerviosa importante. Es muy inestable, puede pasar a BT o BL en poco tiempo. Baciloscopia positiva.

-Lepra Borderline Lepromatosa: gran número de lesiones de aspectos variados. Las lesiones no son tan simétricas como en la LL. Gran afectación nerviosa. Baciloscopia positiva

EL DIAGNÓSTICO

1) Manifestaciones clínicas y exámen físico

2) Exámen directo de la micobacterias: Para obtener muestras de la dermis, se hace una pequeña incisión de la parte afectada con una hoja de bisturí esterilizada, se extiende el plasma obtenido sobre una lámina portaobjetos y se deja secar (no son útiles las muestras de dermis con sangre). Se fija éste y se colorea con el método de Ziehl-Neelsen para detectar BAAR.

3) Prueba cutánea: La lepromina es un extracto crudo semiestandarizado de bacilos procedentes de nódulos lepromatosos, que se utiliza en una prueba cutánea para demostrar la respuesta inmune celular. Para esto, se inoculan 0.1 ml de lepromina intradérmicamente y se examina el sitio después de 72 horas (reacción de Fernández) o 3 a semanas después (reacción de Mitsuda). El diámetro de la induración producida se mide y califica como sigue: a) sin induración, negativa; b) 1-2 mm, (dudosa); 3-5 mm, + ; > 5 mm, ++ ; con úlcera, +++. Una reacción de Fernández positiva indica la presencia de hipersensibilidad retardada a los antígenos de M. leprae y sugiere infección previa. La reacción positiva de Mitsuda puede indicar que la persona ha sido expuesta a los antígenos de M. leprae o que ha sido capaz de montar respuesta específica mediada por células contra M. leprae, y por lo tanto, dicha reacción tiene valor pronóstico. Aunque es positiva en casos de lepra LT y BT, la prueba no se debe usar para el diagnóstico específico de la lepra en virtud de que hay respuesta cruzada con antígenos de otras micobacterias como M. tuberculosis y M. bovis (BCG).

Detección de antígenos: con las reacciones en cadena de la polimerasa, de gran valor para diagnosticar casos subclínicos y pausibacilares, controlar la multiterapia y diferenciar los bacilos vivos de los muertos.

DEFINICIÓN DE CASOS (OMS)

Definición de caso recomendada
Descripción clínica
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad varían ampliamente entre las dos formas polares: lepra lepromatosa y tuberculoide.

  • En la lepra lepromatosa (multibacilar), los nódulos, las pápulas, las máculas y las infiltraciones difusas son bilaterales y simétricos, y generalmente numerosos y extensos; el compromiso de la mucosa nasal puede conducir a la formación de costras, dificultad para respirar y epistaxis; el compromiso ocular conduce a la iritis y la queratitis.

  • En la lepra tuberculoide (paucibacilar), las lesiones cutáneas son únicas o pocas, muy demarcadas, anestésicas o hipoestésicas, y el compromiso bilateral asimétrico de los nervios periféricos suele ser grave.

  • La lepra limítrofe tiene características de ambas formas polares y es más lábil.

  • La lepra indeterminada se manifiesta por medio de una mácula hipopigmentada con bordes mal definidos. Si no se administra tratamiento, puede progresar a la enfermedad tuberculoide, limítrofe o lepromatosa.

Criterios de laboratorio para la confirmación
Bacilos acidorresistentes en frotis cutáneos (con el método de raspado e incisión)

En la forma paucibacilar los bacilos pueden ser tan pocos que tal vez no se detecten. Dada la prevalencia creciente del VIH y de la hepatitis B en muchos países donde la lepra sigue endémica, el número de sitios de frotis cutáneos y la frecuencia de recolección deben limitarse al mínimo necesario.

Clasificación de casos
Definición operativa de la OMS
Persona con una o más de las siguientes características y que no ha completado un curso entero del tratamiento:

  • lesiones cutáneas hipopigmentadas o eritematosas (rojas) con pérdida clara de la sensación

  • compromiso de los nervios periféricos, demostrado por engrosamiento claro con pérdida de sensación

  • frotis cutáneo positivo para bacilos ácido alcohol resistentes

Clasificación (microbiológica)
Paucibacilar (PB): Incluye todos los casos con baciloscopia negativa
Multibacilar (MB): Incluye todos los casos con baciloscopia positiva

Clasificación (clínica)
Paucibacilar con lesión única: 1 lesión cutánea
Paucibacilar: 2 a 5 parches o lesiones cutáneas
Multibacilar: más de 5 parches o lesiones cutáneas

EL TRATAMIENTO

Actualmente el tratamiento de la Lepra se realiza utilizando la multiterapia, tanto en las formas multibacilares (LL, BB, BL) y pausibacilares (LT, LI, BL). Los fármacos de primera línea son: DDS (diaminodifenil sulfona), Clofazimina y la Rifampicina

Los esquemas de PQT recomendados por la OMS para adultos son:

Para la lepra multibacilar, 600 mg de rifampicina y 300 mg de clofazimina una vez cada cuatro semanas, junto con 50 mg de clofazimina y 100 mg de dapsona diariamente, durante 24 meses en total.

Para la lepra paucibacilar, 600 mg de rifampicina una vez cada cuatro semanas y 100 mg de dapsona diariamente, durante seis meses en total. Los dos esquemas de PQT, administrados en la mayoría de los países del mundo, han probado ser simples, relativamente económicos, aceptados en general y han ocasionado muy pocos efectos deletéreos en los pacientes.

EFECTOS ADVERSOS DE ESTOS FARMACOS

DDS (son bacteriostáticas y poco bactericidas e inhiben la síntesis del PABA necesario para sintetizar el ácido fólico): el efecto adverso más frecuente es la hemólisis de grado variable (cuando se utilizan dosis mayores de 100 mg). Después de su ingestión puede haber anorexia, násea y vómitos. En ocasiones se puede producir un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa, las sulfonas pueden producir una exacerbación de la lepra lepromatosa por un proceso es análogo al de la reacción de Jarish-Herxheimer, este síndrome puede aparecer 5 o 6 semanas después de haber comenzado el tratamiento en personas malnutridas. Se caracteriza por: fiebre, malestar, dermatitis exfoliativa, ictericia con necrósis hepática, linfadenopatía, metahemoglobinemia y anemia.

CLOFAZIMINA (bacteriostática poco bactericida, inhibe la función de "plantilla" del ADN al ligarse a él, tiene efecto antiinflamatorio y evita que surja eritema nodoso leproso): el efecto adverso más frecuente es la aparición de manchas rojizas en la piel, estado ictiosiforme de la piel, ambos efectos reversibles al interrumpir la administración del fármaco.

RIFAMPICINA (intensamente bactericida, inhibe la síntesis del ARN) : administrada en forma intermitente (menos de dos veces por semana) a dosis diarias de 1200 mg, el 20% de los pacientes puede presentar un síndrome similar al resfriado con fiebre, escalofríos y mialgias, se pueden agregar también eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y choque. Este fármaco es un poderoso inductor de enzimas hepáticas, produce la disminución de la vida media de digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, clofibrato, verapamilo, metadona, ciclosporina, corticosteroides, anticoagulantes orales, halotano, fluconazol y sulfonilureas, disminuye la eficacia de anticonceptivos orales.

Otros fármacos utilizados en el tratamiento de la lepra : etionamida, isoniazida, tioacetazona, quinolonas, claritromicina, minociclina.

EL RETORNO DE UN VIEJO FÁRMACO

La Talidomida se sintetizó en la década del 50 y se comenzó a comercializar en 1957 como fármaco sedante con propiedades antieméticas y fue retirada del mercado por su teratogenicidad y porque producía focomelia. Actualmente las investigaciones actuales le volvieron a dar relevancia: es utilizada en numerosas enfermedades como el mieloma múltiple, enfermedades autoinmunes, sarcoidosis, retinopatía diabética, y numerosas enfermedades dermatológicas: aftosis recidivante, enfermedad de behcet, enfermedad injerto contra huésped crónica, eritema multiforme, lupus eritematoso, prurigo actínico, prurigo nodular, sarcoma de kaposi, pioderma gangrenoso. Y en cuanto a la lepra es utilizada en el eritema nudoso leproso.

BIBLIOGRAFÍA

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-"DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA LEPRA-EXPERIENCIA EN BRASIL"-REVISTA PIEL VOL. 16, NÚM. 5, MAYO 2001.

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-"TALIDOMIDA, REDESCUBRIR UN VIEJO FÁRMACO"- REVISTA PIEL 2003;18(8):446-58

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-"TALIDOMIDA: SU MECANISMO DE ACCIÓN Y SU UTILIZACIÓN EN DERMATOSIS INFLAMATORIAS"-REVISTA ACTUALIDAD DERMATOLÓGICA.

-LAS BASES FARMACOLÓGICAS DE LA TERAPÉUTICA-GOODMAN & GILMAN-NOVENA EDICIÓN.

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